Referat fra Globale NF konferansen i Bryssel 20-25 juni 2024
Last ned og lest referatet i pdf-formatAv: Arvid Heiberg- tidligere overlege og professor
Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus
Jeg deltok via nettet, ikke fysisk, så jeg vet ikke hvordan møtet fungerte for de
som var til stede, men denne gangen virket ikke den appen de hadde valgt
særlig bra, men jeg fikk med meg det viktigste. Det var noen ekstrasymposier
med klinisk viktig stoff som ikke ble overført, men det viktigste står under.
Den forrige «Globale» kongressen i Europa var i Paris i 2018, og det er den
amerikanske Children´s Tumor Foundation (CTF) som arrangerer sin årlige
kongress, som i praksis flytter den til Europa en gang imellom. Det var åpenbart
mange amerikanske deltagere, og en rekke kjente størrelser fra forskningen var
til stede, både fra Europa og USA. Mye var basalvitenskap med celleforsøk og
museforsøk, noe som er nødvendig for å komme videre. Det er åpenbart stor
forskningsaktivitet i feltet, men også en del utprøving av medikamenter i
forskjellige tidlige faser.
De er viktig med utdannelse av leger som steller med pasienter med forskjellige
varianter av NF1, og NF2 samt Schwannomatose, og det gis såkalte
Masterklasser der supereksperter forteller på video om feltet og standard
behandling f.eks av Pleksiforme nevrofibromer (PN), hudnevrofibromer (cnf),
Vestibulære Schwannomer på likevektsnerven ved NF2, ortopediske
komplikasjoner som scoliose, bøyde leggben/med og uten falske ledd osv.
Disse seminarene holdes med noen måneders mellomrom og er tilgjengelig på
nettet, både fra USA og Europa. Den europeiske avleggeren av CTF arbeider
også bra, og først og fremst mot fagpersoner. CTF i USA er en vesentlig større
organisasjon er mye rettet mot å skaffe penger til forskning, men produserer
opplysningsmateriale rettet mot pasienter og er den ledende på feltet.
Kliniske resultatet av interesse:
Hudnevrofibromer: Jeg har tidligere referert forsøkene med pensling av stoffet
TFX-179 på fibromene. Foreløpige forsøk taler for at dette er effektivt- de fleste
svarer på behandlingen, den egner seg best for mindre cnf, mindre enn 2 cm, av
forskjellig dybde og noen svinner, andre slutter og vokse, men det tar tid, og det blir ikke særlig skjemmende arr. Svulstene blir mindre, men oftest ikke helt
borte
Ytterligere langtidsforsøk er startet, vil bli avsluttet og rapportert i 2026.
Deretter vil det sikkert ta et par år før stoffet er registrert i Norge, og prisen
godkjent i bestefall. Men pasienter som har prøvd dette og som kan
sammenlikne med laser, kirurgisk eller elektrisk behandling foretrakk slik
pensling. Stoffet er en lokal cellegift som ikke har kjente bivirkninger av
betydning, og som nedbrytes raskt.
Ingen annen systemisk (tabletter eller cellegift) behandling virker. Finske Sirkku
Peltonen fremla imidlertid resultater med en ny type Høyintensitets ultralyd
(HIFU) som også var lovende- det var å sette proben(hodet på
ultralydapparatet) over svulsten og fyre løs. Litt vondt et øyeblikk, men svulsten
ble langsomt borte uten arr og lokalbedøvelse var ikke nødvendig. Apparatet er
ennå ikke tilgjengelig i salg, men kan bli en god hjelp.
Pleksiforme nevrofibromer og Maligne nerveskjedesvulster (PN og MPNST)
Mange foredrag handlet om dette, siden opptil 40% av NF1- pasientene har
slike PN er det viktig å vite når de vokser, hvor de vokser og hvilke funksjonelle
følger de gir. Men det er vanskelig å vite, annet enn at veksten er størst i
barnealder og at det ofte går i rykk og napp. Noen svinner av seg selv, mens alle
er vanskelige å fjerne helt.
Indikasjonen for kirurgisk behandling er vel først og fremst smerter og nedsatt
funksjon, mange sitter vanskelig til og i/nær indre organer. Mange forsøk pågår
og ble nevnt med såkalte MEK-hemmere. Preparatet Kosulugo=Selumetinib er
det første av disse, er ennå ikke godkjent til bruk hos barn i Norge for det
offentliges regning på grunn av prisen. Mange registrert andre stoffer i samme
gruppe i er imidlertid i bruk hos kreftpasienter, og hos pasienter med rask
voksende svulster som ikke lar seg kirurgisk behandle, kan disse være verdt å
prøve. Men store sammenliknende studier mellom forskjellige preparater i
gruppen er vanskelig å utføre pga svulstenes sjeldenhet,
Ved MPNST-svulster som kommer gradvis er det mange som jobber med å
kunne finne såkalte biomarkører, stoffer i blodet som kan peke på at dette er en
ondartet svulst som bør behandles i tidlig stadium. Forsøk med MEK-hemmere
pågår også for denne gruppen, men med noe usikre resultater på hva som er
best. Hvilken måte PN skal følges på for å sikre tidlig diagnose av hvilke som holder på å bli ordartete er vanskelig, men forandringen i smerteplagene, økende hårdhet eller nedsatt funksjon bør føre til nærmere undersøkelse.
Brystkreftrisikoen hos kvinner med NF1 er tidligere omtalt, men finske Juha
Peltonen hadde ytterligere samlet materiale fra Finland, med data fra det finske
kreftregisteret og nf-registeret. Brystkreftrisikoen er økt, særlig hos kvinner
mellom 30-50 år og årlig brystkreftscreening helst med MRI- undersøkelse,
eventuelt mammogram og ultralyd iverksettes ved brystkirurgisk senter fra 30
år.
Kommer det svulster bør disse behandles etter vanlige retningslinjer, men
overlevelsen i yngre år er dårligere enn gjennomsnittet, og andre risikofaktorer
enn NF1 forklarer ikke den nedsatte dette. Risikoen for en kreftsvulst er
omtrent 3-doblet totalt, mens relativt størst hos kvinner under 40 år, og avtar
så mot det dobbelte av jevnaldrenes finske kvinner risiko. Overdødligheten er
høyest under 40 år, og synker så til det dobbelte her også.
Moralen er at kvinner med NF1 må selv også passe på at de screenes fra 30 år!
Som i Norge starter normal brystkreftscreeing ved 50 år og slutter ved 69 år, til
tross for brystkrefthyppigheten øker etter 70 år hos normale.
Effekten av behandling er ikke annerledes, men flere av svulstene har en mindre
gunstig profil for behandling.
Gen- og Immunterapi
Mye tid var satt av til forskjellige foredrag om genterapi, altså korrigere
svulstveksten, enten det dreier seg om PN, MPNST eller andre svulster. Det er
mye å lære av hvorledes andre fagområder har angrepet dette, for eventuelt å
kunne overføre slik behandling til NF-feltet. Detaljene er høyst intrikate og
vanskelig å forstå og skal ikke referes her. Teknikker som genredigering med
CRISPR og Immunterapi var også viet flere sesjoner- her er tanken at man skal å
antistoffer som man kan fremstille kunstig til å binde seg til overflaten av
spesielle celletyper i nevrofibromene og dermed hindre eller bremse
svulstveksten. Foreløpig er dette grunnforskning, men slik immunterapi har
f.eks vesentlig bedret utsiktene ved lungekreft og forskjellige typer genterapi er
også på vei inn i klinisk virksomhet ved forskjellige sjeldne sykdommer i Norge.
Musemodeller er videreutviklet og tjener som nyttige verktøy for forsøk, men
åpenbart lar ikke alt seg overføre fra mus til mennesker.
Flere forsøk var på gang ved NF2-Schwannomatose, det nye navnet på NF2,
såkalt ASO-antisenseoligonukleotid- behandling er forsøksvis i gang ved andre sykdommer i nervesystemet med godt resultat, men alt tar lang tid og krever
mye og dyr forskning og utprøving før medikamentene står på hylla på
apoteket.
Men såkalt personalisert/eller persontilpasset medisin har økende plass og
oppmerksomhet, også her hjemme. Det å levere kreftsvulstundertrykkende
gener i svulstene er forskningsmessig et stort felt. Men fordi det er forskjellige
mutasjoner hos forskjellige individer med NF1, så vel som NF2 må man nok
satse på ytterligere skreddersøm for «kuren».
Smerte og smertemestring
Smerter er et vesentlig problem, mest ved Schwannomatose, men også ved NF1 og NF2. Man er i økende grad klar over viktigheten av å behandle disse smertene tidlig for at de ikke skal bli kroniske og heller ikke føre en inn i misbruksproblematikk. Smertene kan deles i 2 grupper-mekanisk smerte som skyldes skader eller trykk på nerverøtter og Nociplastisk. Den siste typen er forandret smerteoppfattelse er vanskelig å sette direkte i forbindelse med vevsskade, men skyldes mekanismer i nervene som sender signaler som oppfattes på same måte som vevsskade, men som er vanskeligere å behandle.
Slik nociplastisk smerte kan være jevn, eller plutselig som knivstikk, mer eller
mindre utløst av små smertestimuli, men sterkere og mer vedvarende enn det
som lett kan forklares. En nøyaktig smertekartlegging med at personen angir
hvor på kroppen smerten kommer, alvorlighet på en skala fra1-10 f.eks., tid og
varighet, utløsende faktorer samt annen sykdom som også kan gi slike smerter,
f eks diabetes. Supplerende undersøkelser kan være nødvendig som f.eks
elektrisk måling av nervehastighet og hudbiopsi for å se på nervefibrenes
tykkelse.
For mye vekt har vært lagt på smertestillende medikamenter av forskjellige
typer, mer vekt burde vært lagt på annen tilnærming som mestring, såkalt
kognitiv atferdsterapi, og det er ikke holdepunkter i kontrollerte forsøk for at
cannabisprodukter (hasj og marijuana) hjelper noe bedre i det lange løp.
Mye av smertene ved lokaliserte schwannomer ved Schwannomatose og NF2
som fjernes fortsetter, og kan forklares av slike nociceptive smertemekanismer.
En sosionom som heter Abby Rosenberg holdt et flott foredrag om Resiliens-Motstandskraft er vel et forsøk på oversettelse. Utgangspunktet er at noen individer/familier makter store legemlige og/eller psykiske påkjenninger gjennom lang tid uten at de bukker under for påkjenningene. Det er uklart om dette skyldes individet selv, familiens måte å håndtere påkjenningene, samfunnets støtteordninger eller kulturelle forutsetninger- alt spiller antagelig sammen.
Dersom man visste mer om hva som virker, kunne man kanskje hjelpe bedre i
enkelttilfelle, men mye taler for at «det som ikke dreper deg, gjør deg sterkere»,
eksistensielle verdier som tro, og at det er en «mening i prøvelsene» kan styrke
andre, hvordan man kan mobilisere egne eller familiens resurser hjelper atter
andre. (Referenten er imponert over at mange som har store egne eller
familiebelastninger med kroniske funksjonshemninger makter å stille opp for
andre f. eks. i foreningssammenheng år etter år).
Det å selv ta kontroll i situasjonen krever mye, men hjelper også til at en selv og
de omkring en kommer styrket gjennom situasjonen. «Øvelse gjør mester»- er
sant ved kroniske sykdommer der den ene komplikasjonen følger den andre, og
ved å se hva man gjorde sist, kan man kanskje lære hva man kanskje ikke skal
gjøre om igjen. Sette seg realistiske mål for hva man selv kan gjøre hjelper
åpenbart, og noe kan læres. Men det å leve med usikkerhet i det lange løp er
stressende.
Søvnforstyrrelser og «forandret kroppsklokke»
Nye og interessante forsøk viser av NF1-nerveceller i vevskultur viser forandret
døgnrytme. Ved NF1 er søvnrytmen ofte forandret og avvikende fra det
normale, som f.eks. hos friske søsken. Når man vet at hodepine og fatigue er
vanlig, er det ikke unaturlig å forske på en slik sammenheng. Forskjellige celler i
kultur frigjør stoffer med bestemt døgnrytme, og dette er et større
forskningsfelt, noen forskere fikk for et par år siden Nobelprisen i medisin for
slik forskning. Dyremodeller med NF1 celler fra gris, mus og bananfluer viser at
MAPK- systemet er innblandet og slik døgnrytme kan ha betydning for
svulstvekst, bl.a. vist for MPNST-celler. Melatonin-utskillelsen viser også
forskjeller i et begrenset NF1 forskningsprosjekt, særlig hos kvinner, men det er
forhøyet melatonin i blodet, så det hjelper ikke å ta dette for de som har dårlig
søvn.
Søvnmønsteret er kartlagt med spørreskjema til foreldre hos 900 barn med NF1
i USA og mer enn 50% rapporterte søvnvansker hos barn og ungdom, særlig
vansker med å sovne inn, men også vansker med utilstrekkelig søvndybde var
vanlig, også mareritt var plagsomt hos 20%, og for de barna/ungdommene som
selv kunne svare, var plagene mer uttalt enn foreldre anga. Det var en sammenheng med at de som hadde søvnplager oftere scoret høyere på
spørsmål om ADHD, trøtthet på dagtid og angst, men ikke depresjon.
God søvnhygiene med regelmessig leggetid, ikke skjermtitting eller TV rett før
man legger seg osv spiller en rolle.
Kliniske forsøk
Mye tid ble brukt til å rapportere forskjellig kliniske forsøk hos forskjellige
pasientgrupper med forskjellige typer medikamenter. Det er vel ikke
revolusjonerende nytt, disse preparatene er i samme klasse som Koselugo
(selumetinib), og det er vanskelig å vite om de har avgjørende fordeler. Så vel
MPNST-svulster, som PN ved NF1 og forskjellige NF2 svulster som Vestibulære
Schwannomer på likevektsnerven eller andre steder i kroppen som
meningeomer var undersøkt. Noe som også gjør det vanskelig å se klare
effekter er at alle disse svulstene vokser litt i rykk og napp, ja til og med kan
krympe noe uten behandling. Noen arbeider også med vaksiner- en slags
immunterapi, og slik terapi kan brukes i kombinasjoner med cellegift, og synes i
beste fall å egne seg for langsomt voksende svulster.
Konklusjon: Mye forsøk, men usikkert hva som hjelper best, stor variasjon
mellom pasienter og hos samme pasient på hvilke svulster som reagerer på
hvilken behandling, men fordi så mye prøves ut er det bra håp om at man på
sikt kan finne riktig behandling for riktig pasient!
KI-kunstig intelligens og NF- sykdommene.
Feltet har det til felles med andre sjeldne sykdommer at det egner seg til å samle alle forskjellige data og sammenlikne med resultatet fra annen forskning. Det var tatt i bruk på felter som å tolke MRI-bilder av forskjellige svulster med godt resultat, gjenkjenne normale schwannske celler fra PN- og MPNST-celler i kultur med forskjellige fargeteknikker og det å kunne forutsi følsomhet for forskjellige cellegifter utfra biomarkører som cellene utskilte, alle med godt om enn ikke perfekte resultater. Et interessant forsøk var å forutsi bedre hvilke svulster på synsnervene som kom til å vokse, og hvilke som ikke kom til å gi synstap, noe som vil kunne tilsi når man eventuelt bør starte behandling.
Oppsummering:
Kongressen viste at mye forskning foregår, at mer vekt bli lagt på å skape et helhetlig tilbud for pasientene mange steder, men at det er stor variasjon mellom hva man kan tilby og hva som tilbys i det daglige, noe som dessverre stemmer med norske erfaringer.
