10.-11. oktober 2022
Referat ved Arvid Heiberg- tidligere overlege/professor Oslo universitetssykehus
Årets kongress var den første på 4 år og gjensynsgleden var stor, jeg vet ikke hvor mange deltagere det var, men omkring 400? Fra Norge var overlegene Hilde M. Dahl og Cecilie F. Rustad, begge fra Oslo universitetssykehus, samt undertegnede tilstede.
Det var ikke et program for pasientforeningsmøter og jeg kjente ikke igjen gjengangere fra den siden heller, mest leger og andre helseprofesjoner med klinisk bakgrunn var der, tror jeg. Det var 30 år siden det første Europeiske NF møtet var avholdt, også i Manchester og det var en slags avskjedsfeiring for professor Gareth Evans som skal delvis pensjonere seg og som mange kjenner fra møter i Norge gjennom mange år.
Flere foredragsholdere var fra USA, antagelig sponset av NF-foreningen i USA, CTF-Children ́s Tumor Foundation, som er en ledende aktør for å skaffe forskningspenger og viktige for å finne ny behandling.
Det ble gitt litt historisk tilbakeblikk på tiden fra 1990 og utover- år da mye skjedde. Først ble det klart at NF1 og NF2 samt Schwannomatose var forskjellige sykdommer, med forskjellige genfeil, og bare delvis overlappende symptomer og at så vel NF1-genet som NF2-genet var såkalt svulst undertrykkende gener. Det betyr at når man er født med genfeilen er det som et 2 krets bremsesystem i en bil- det andre systemet virker stort sett, men nye mutasjoner lokalt vil kunne gjøre at man får svulster her og der med forskjellige mutasjoner i det andre NF-genet.
Susan Huson som var på NF-møtet på Gardermoen i august i år og jeg var imidlertid de eneste som også var til stede på møtet i Runnymede i 1986 som førte til at man fant NF1 genet, noen år senere ble NF2 genet isolert og klonet.
Parallelt har verden gått fremover mht å kartlegge andre kreftdisponerende gener ved andre sjeldne sykdomsgrupper med kreft som symptom, og gentesting er nå blitt et viktig verktøy for å komme videre i forskning og forstå de forskjellige ytringsformene ved NF-tilstandene. Gentesting er nå tatt inn i sykdomskriteriene, dersom diagnosen ikke kan stilles på annen måte.
NF1
Gareth Evans var også tidlig ute med å påvise at kvinner med NF1 hadde en høyere brystkreftrisiko enn andre kvinner og bør følges opp som om de hadde et særskilt brystkreftgen, med mammografier fra 30 årsalder. Finnene har vist at risikoen er hele 11 % hos kvinner under 40 år for brystkreft, noe som tilsvarer livstidsrisikoen hos kvinner uten NF1, mens den fortsatt stiger hos kvinner med økende alder.
Finnene har vært flinke med å lage landsomfattende registre, en svær jobb å opprette og vedlikeholde og presenterte tall for hyppighet som er noe høyere enn tidligere med en hyppighet ved fødsel- insidens på 1/2000 for NF1 og 1/40000 for NF2. Antall pasienter som lever med sykdommen- prevalensen er noe lavere – enn man skulle forvente fra disse tallene. Dette skyldes en overdødelighet i alle aldersgrupper slik at finske kvinner har hele 26 års kortere levetidsforventninger enn andre kvinner, mens tallene for menn var 16,5 år kortere levetid. Mye av dette skylles den økte dødeligheten i barnealder, men forskjellen på menn og kvinner må også skyldes brystkreftrisikoen. For NF2 var forventet levealder sterkt varierende fra 19-82 år, med en middeloverlevelsesalder på 42
år. Nær halvparten (45%) av alle finske dødsfall ved NF1 skyldes kreftsykdom, noe som ikke er veldig forskjellig, men høyere enn i normalbefolkningen, særlig ifht aldersfordelingen.
Nytt var at finnene muligens hadde funnet en noe øket sykelighet for demens med en relativ risiko ved 60 års alder på 1,67 ganger. Analyser taler for at dette var Alzheimerlik sykdom, men dette trenger nærmere undersøkelse og bekreftelser. Gode nyheter fra denne undersøkelsen var at risikoen for Diabetes type 1 og 2 syntes å være lavere enn forventet.
Finnene hadde også undersøkt økonomi og yrkesstatus og funnet så vel økt sykefravær, lavere utdanningsnivå, økt arbeidsløshet og skyhøyt nivå av uførepensjonering fra ungdomsår i fht til normalbefolkningen i tilsvarende aldersgrupper.
Danskene hadde også samsvarende tall for dette fra sine undersøkelser.
Det er nytt, men stemmer med hva man fant ved Frambu-undersøkelsen hos voksne NF1 pasienter.
Det er nok en grunn til å sikre seg tidlig utredning og oppfølging av barn i skolealder som kanskje viser «lette lære eller konsentrasjonsvansker».
Så vel gruppene fra Manchester som i Nederland, hadde laget egne utredningsprogrammer for barn med systematisk testing hos forskjellige aldersgrupper- i Rotterdam 4 ganger i løpet av barne- ungdomsalder. Gruppevis finner man lett nedsatte gjennomsnittsverdier ved testbatteriene, men med stor spredning og med senere modning/gjeninnhentning. Særlig er det grunn til å være oppmerksom på at avviket kan øke/modningen være senere fra 10-11 års alder, men det er usikkert hvor meget som kan tilskrives ADHD-liknende symptomer, medikamenter og hva som kan bedres ved tidlig intervensjon.
Danskene hadde også tall for en lett økt hyppighet av høyt og lavt stoffskifte samt struma. Osteoporose-benskjørhet synes også å være hyppigere, uten at bruddhyppigheten er registrert særlig økt. Tidlig og sen pubertet er også kjent fra før, sammen med relativt kortvoksthet og større hodeomfang.
En interessant sesjon tok for seg spørsmålet om muskelstyrke hos NF1 personer. Alle finner at den er nedsatt, på Frambu bemerket fysioterapeutene at hypotoni var hyppig hos ellers friske barn ved det første NF-kurset. Spørsmålet er fortsatt om dette skyldes sentralnervesystemet, musklene eller begge deler- og det var gode grunner til å tro at en kombinasjon var svaret. Måler man muskelstyrke som hoppekraft er den nedsatt- mindre spenst og mere trettbarhet finnes av alle som undersøker. Musklene er kortere og har nok mindre kraft hos de fleste. Forskjell i kapillærtetthet kan antakelig forklare fatigue (trettbarhet) slik at man har et delvis muskelfysiologisk svar på slitenheten. Dette sammen med at noen er vanskelig til å motivere for trening gjør at sluttresultatet blir dårlig og barna liker vel ofte ikke gymnastikk undervisning fordi de underpresterer.
Rotterdamgruppen hadde sett på hvordan overgangen fra barnealder til voksen alder kunne best struktureres for de ungdommene som var i kontakt med barnelege/barnehabilitering: Dette er generelt et stort problem, ikke bare i Norge, fordi det ikke er noe særlig apparat å henvise videre til. I Norge er det Voksenhabiliteringen som eventuelt skulle ta de med større komplekse problemer, men det er ujevnt fra fylke til fylke hvorledes situasjonen er mht kapasitet og kunnskap. En god overføring kunne hjelpe mange i en sårbar livsfase.
Svangerskap og kreftrisiko. Erfaringsmessig vokser mange hudsvulster mye i graviditeten hos enkelte, men ikke alle kvinner. Man kunne tenke at dette også ga økt brystkreftrisiko, men i et større
materiale fant man ikke at noen hadde fått brystkreft under graviditeten eller umiddelbart i tiden etterpå. Men generelt er altså risiko økt.
Selumetinib
Det var flere bolker med resultater fra forsøk med Selumetinib (Koselugo). Preparatet er av prisgrunner ikke godkjent i Norge, ennå, men noen få barn er på behandling.
Indikasjonen er ikke-opererbare pleksiforme nevrofibromer hos barn med NF1, men stoffet er under utprøving ved andre typer svulster, og siden det er en generell virkningsmekanisme som blir påvirket er det å håpe at stoffet blir godkjent til forsøksvis bruk f.eks ved pleksiforme nevrofibromer hos voksne som heller ikke lar seg operere. Ved såkalt spinal nevrofibromatose, en undergruppe med mange svulster på nervene nær ryggmargen, kan Selumetinib i noen grad utsette tidspunktet for kirurgi, og dersom pasienten har mange pleksiforme nevrofibromer øker risikoen for spinal nevrofibromatose.
Siden Selumetinib er godkjent som middel hos barn er det en ulempe at det skal tas fastende, men en undersøkelse gjort i USA tyder på at mengden som suges opp fra tarmen blir den samme selv om man har spist et lettere måltid.
Man har prøvd å undersøke om Selumetinib virker på hudnevrofibromer, optikusgliomer og svulster i hjernen, såkalt lavgradige gliomer. Det er enighet om at man ikke skal behandle hudsvulster med de medikamentene som hittil er tilgjenegelige fordi bivirkninger er for alvorlige, men de andre indikasjonene er ikke godkjent i andre land heller, fordi resultatene ikke tyder på tilstrekkelig effekt så langt.
Forsøk med andre medikamenter som har virkning på samme sykdomsmekanisme, men med mindre bivirkninger, bl.a. Brigantinib pågår.
Hudbehandling lokalt
Som jeg har referert tidligere har mange pasienter mange hudfibromer med betydelige kosmetiskplager. Et USA-firma har et forsøk, med et lokaltvirkende preparat kalt NFX-179 med kjent mekanisme som smøres på huden, hittil utprøvd for å finne riktig dose og det synes ikke å gi særlige bivirkninger så langt hos 48 pasienter. Hvorvidt virkningen er tilfredsstillende gjenstår å bevise, men de pensler visse områder hos pasientene, fotograferer og lar andre områder være ubehandlet.
MPNST
Det er imidlertid ikke grunn for å forvente strålende effekt ved f.eks. MPNST- maligne nerveskjedesvulster, det området der NF1-leger sterkest føler at vi burde hatt mer å tilby pasientene.
I et materiale fra London med 1895 NF1 pas hadde 6% eller 118 pasienter slike svulster. Alle hadde smerter, men i forskjellig grad, 2/3 hadde merket rask vekst av svulsten , vel halvparten nedsatt funksjon eller kraft og tilsvarende en hård kul. De fleste svulstene var små fra 16 til 250 mm og satt jevnt fordelt over/i kroppen og ikke alle var synlige. De kommer oftest i yngre alder fra pubertet til 40 år.
Det var en viss familieopphopning og tidligere strålebehandling økte risikoen for at det skulle dukke opp MPNST-svulster i strålingsfeltet. Mange hadde stor svulstmengde ellers og noen få hadde en spesiell genmutasjon som åpenbart ga en økt risiko. Fortykkede lange nerver fantes også hos noen,
men graden av forutsigbarhet av slike ondartete svulster er lav, man kan vanskelig forutsi hvem det rammer.
Behandlingen avhenger av tidlig diagnose, men kirurgisk fjernelse er det beste tilbudet, deretter strålebehandling eventuelt kombinert med cellegift, men overlevelsesraten burde vært bedre. I et stort fransk materiale var helbredelsesprosenten nær 50, noe som er vesentlig bedre enn tidligere.
De som dør, dør som regel i løpet av de første årene etter diagnosen, men deretter ligger overlevelsen på 50 %. Man må merke seg at MPNST-svulster ifølge nye danske tall forekommer hyppigere hos ikke-NF1 pasienter i befolkningen, men NF1 pasienter får dette i yngre alder, og noe hyppigere hos kvinner enn menn.
NF2
Mye tid var viet NF2 i møtet, både for å finne modeller, særlig hos mus og rotter, samt å vurdere diagnostikk og behandling. NF2 forekommer både som en nedarvet form, men Gareth Evans har vist at 50% av de som har tosidige Vestibulære Schwannomer har dette som mosaikk, altså ikke mutasjon i en egg- eller sædcelle, men som en ny tidlig mutasjon i fosterlivet. Selv med tidlig innsettende symptomer under 20 år er 1/5 mosaikker, hvilket altså gir en lavere risiko for at avkom skal arve tilstanden. Mange slike mosaikker lar seg ikke påvise i blodet og prøver av uttatte svulster er viktige for diagnostikk og prognose. Bedre teknikker har økt påvisning av genfeilen både ved NF1 og NF2, også ved mosaikker der svulstundersøkelse av uttatt vev er viktig for å stille diagnosen.
Veksten av Vestibulære Schwannomer er vanskelig å forutsi: Den skjer med jevn hastighet hos 30%, « hopp og stopp-vekst» hos 60 % og med økende veksthastighet hos de resterende 10%. Ingen slike svulster viste sikker tilbakegang uten behandling. Meningiomer viste et liknende vekstmønster.
Avastin har foreløpig vist seg å gi best resultat, til tross for at andre medikamenter har vært utprøvd, men nye former for utprøving er forventet å kunne teste ut nye medikamenter eller kombinasjoner av kjente medikamenter raskere og billigere.
Rekkefølge av behandlingen ble diskutert og det var utbredt enighet om at man skulle se det an med kirurgi, at Avastin skulle prøves først, og at stråling skulle unngås pga risikoen for MPNST svulster som ikke ses ved NF2, men er beskrevet som følge av bestråling i feltet. Avastinbehandling ble startet i 2009 og mange NF2 pasienter har hatt stor nytte av preparatet. Undersøkelser viser av det både gir forlenget levetid og bedret livskvalitet. Preparatet påvirker åreforsyningen til svulstene, men det er andre som ser på om immunterapi også kan tenkes å ha effekt.
Et USA- basert firma gjennomfører en større undersøkelser for å se på effekt hos Vestibulære Schwannomer og/eller meningiomer av et nytt medikament.
Slike kongresser er en blanding av mange foredrag referert og sammenfattet over, men inneholder også emner som er for spesielle til å tas med i et referat beregnet på ikke-spesialister. Den vitenskapelige kvalitet på møtet var høyt og det var viktig å kunne møtes fysisk for å opprettholde kontakter og få nye impulser. I så måte tjente møtet også sin hensikt.
