Referat fra Amerikansk NF kongress 14-16 juni 2021
Arvid Heiberg overlege, professor (em)
Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus.
Kongressen ble som i fjor, holdt digitalt og hadde et stort antall deltagere- vet ikke hvor mange, men flere hundre, åpenbart flest fra USA, men mange fra Europa og noen andre land. Åpenbart var alle store navn «tilstede». USA-foreningen heter Children´s Tumor Foundation og på hjemmesiden er det mye interessant stoff (www.ctf.org) med stor aktivitet både mot pasienter og for forskere/klinikere.
Det tekniske gikk bra, men det var på kveldstid norsk tid pga tidsforskjellen og det var paralelle sesjoner, men dette referatet konsentrerer seg mest om NF1, men jeg har hørt om igjen de andre delene som har mest konsekvenser for pasientene. Det er som vanlig i disse møtene en blanding av basal vitenskap og klinisk relevant forskning. Det er stor aktivitet på begge felt og mye relevant for fremtiden, men ikke noe nytt revolusjonerende preparat på markedet, hverken for NF2 eller Schwannomatose.
I USA er det stor vekt på å utvide nettverket av Nettverksklinikker på høyt nivå- det samme strever vi med i Norge- som i USA er det litt tilfeldig om hvem som følges opp- problemene er større i voksen alder og det var stor interesse i en sesjon om struktur på overføring av pasienter til voksenlege for oppfølging etter at barna har vært tatt hånd i barnehabiliteringen. Som i Norge blir det dårligere struktur, pasientene blir mye overlatt til seg selv, og må selv sørge for sin omsorg- dette gjør at mye blir tilfeldig og med at en del ting blir oppdaget for sent. Livskvaliteten blir lavere og usikkerheten større. Det er stort sett bedre kvalitet i omsorgen for barn enn voksne, også slik som i Norge. Når man ser på et kart over NF-klinikker i USA, er det faktisk smått stell- langt de fleste pasienter må bo langt unna nærmeste NF-spesialist!
Siden alt er «større og bedre» i USA hadde klinikkene et stort antall pasienter i gjennomsnitt 278 pasienter/år- med variasjon fra 40-1000! Store deler av USA har dårlig dekning, men på øst og vest-kysten er det relativt tett med sentra og bedre geografisk dekning. De (og vi) har såkalte anbefalinger som vi bør følge ved regelmessige undersøkelser av barn, unge og voksne med NF1 og 2, med tanke på å fremme normal utvikling samt oppdage og behandle spesielle komplikasjoner.
Først om Korona og NF.
Det er intet spesielt som tyder på at NF- pas er mer utsatt for å bli smittet eller har et verre forløp av koronasykdom når de blir smittet. Derimot har det vært en markert reduksjon i antall konsultasjoner for NF-pasienter ved NF-sentrene i USA. Imidlertid har det vært mulig å få sett på ting som haster, på kort varsel. Europeiske rapporter tyder på det samme.
Selumetinib/Koselugo for Pleksiforme Nevrofibromer
Men oppstart av ny behandling som Selumetinib/Koselugo- se senere- har tatt lengre tid enn forventet, men det kan ha flere årsaker som utgiftsdekning, reiseavstand mm. Vi er fortsatt ikke i gang med denne behandlingen i Norge. Preparatet er til behandling i «Nye metoder» og prosessen der er snart avsluttet og vi håper at preparatet kan snart tas i bruk hos pasienter med plexiforme nevrofibromer som er inoperable. Håpet er at Koselugo kan tas i bruk hos de pasientene som trenger det i Norge – vi vet om ett antall pas. vi skulle gjerne ha startet opp slik terapi, men det er ulovlig mens preparatet er til slik metodevurdering. (Et par pasienter/barn får slik behandling på unntaksvis godkjennelse). Svulstene reduseres i vekst og/eller stopper å vokse hos omtrent 2/3 av pasientene- se vedlagte referat fra Kongressen i Rotterdam i høst.
Dessuten har forskning på nye medikamenter også i noen grad gått langsommere enn forventet pga koronapandemien.
Overgang til Telemedisin/videokonsultasjoner er også gått raskt i USA, men det er jo ikke helt det samme hverken for pasienter eller lege- noen forandringer ser man på skjermen, men mye må ses og kjennes på. Hadde dette kommet som en mer planlagt prosess ville vel pasient-tilfredsstillelsen vært høyere. Fordi de preparatene som er under utprøving for så vel NF1/ NF2 som Schwannomatose stort sett er i samme klasse som Selumetib- såkalte MEK-hemmere, og gjelder svulster der vi har for få pasienter til å være med i utprøving, spiller forsinkelsen ved utprøving ingen stor rolle direkte, men jo flere preparater som prøves ut jo bedre blir valgmulighetene. Det viktigste blir det å få godkjent Selumetinib i Norge, slik at pasientgruppen med alvorlige pleksiforme nevrofibromer får et best mulig behandlingstilbud.
Selumetinib prøves også ut ved f.eks. optikusgliomer men det er mindre effekt her enn ved pleksiforme, det samme gjelder for andre svulster som gliomer (godartete svulster med stort sett langsom veksthastighet) i sentralnervesystemet, men veksthastigheten for slike svulster er også mindre enn ved pleksiforme nevrofibromer. Mange andre stoffer av samme type som Selumetinib, såkalte MEK hemmere, er under utprøving. Men pga systemet med Nye metoder vil det ta tid før noen av disse kommer på markedet i Norge.
Et preparat som allerede er i bruk i Norge (ved andre sykdommer) er Everolimus (Rapamycin)- som er i bruk som transplantasjonsmedisin, men med kjente og moderate bivirkninger. Det brukes forsøksvis som svulsthemmende medikament, men effekten ved flere NF1-svulsttyper er usikker og preparatet er ikke godkjent på NF1 indikasjon.
Kriterier for diagnosene og genundersøkelser
Noe dreiet seg om de nye kriteriene som ble omtalt i fjor- det er ingen større forskjell fra før, enn at man tar i bruk og rydder opp med hensyn til mutasjonspåvisning i større grad og skiller Legius syndrom fra NF1- se fjorårets referat. Det er fortsatt slik at man ikke trenger genundersøkelse ved NF1 for å stille diagnosen- de kliniske kriteriene er gode nok, men dersom sykdommen ikke finnes hos en av foreldrene er det vanlig å teste dersom barnet bare har Cafe-au-lait(CAL)- flekker. Ved mistanke om Legius syndrom der et barn eller voksen bare har CAL og fregner, men ikke nevrofibromer, eller spinal type (man bare finner nevrofibromer i og rundt ryggraden), men ikke andre kliniske tegn på NF1, kan det også være grunn til å gjøre gentest. Men ofte gjøres gentest der man er i tvil om diagnosen.
Ved NF2 og Schwannomatose bør man gjøre genundersøkelse fordi typen genforandringer ofte forteller noe om forløpet, men foreløpig dessverre ikke noe om hvilken type behandling man skal bruke. Det siste er målet for såkalt «Persontilpasset medisin», men der er vi ikke for noen av tilstandene- men genotypen-(hvilket genmønster den enkelte pasient har) undersøkes alltid ved medikamentutprøving. Ved NF2 og Schwannomatose er det ofte vanskelig å finne genforandringer i blod, derfor er det viktig å undersøke genforandringer i svulstene- dette må planlegges slik at svulsten fryses og ikke formalinfikseres.
Modifiserende gener og miljøfaktorer
Vi vet lite om er hvorfor variasjonen er så stor innen familien- noen får mange komplikasjoner og andre slipper relativt billig.
Fordi hver familie har sin «private mutasjon» er denne variasjonen vanskelig å studere, fordi det ikke er så store søskenflokker og den høye mutasjonsfrekvensen gjør at det ikke er så mange store familier. Men moderne genteknologi har muliggjort studier av andre gener. Man finner ved store studier på mange pasienter- f.eks fra Frankrike, at det er gener som man kjenner fra andre sykdommer som kan influere forløpet av NF- sykdommene, så vel NF1 og 2 som Schwannomatose. Man fant- innviklet metodikk- at gener som spiller en rolle for DNA-reparasjon, og visse vekstfaktor kan influere forløpet. Dette er ikke noe som klinisk kan brukes til å si at noen har særlig høy risiko, men kan ha fremtidige behandlingsmessige følger.
I det hele har bredden i genetiske studier i de senere år tatt sikte på belyse forandringer i andre gener enn NF1- og NF2-genene for å forutsi forandringer i svulstene- det er ikke nok med forandringer som er medfødte- altså et NF1 eller NF2 gen som mangler, og så får man mer eller mindre et tap av det andre NF1 eller NF2 genet i svulsten som så begynner å vokse- men det er også andre lokale genforandringer som avgjør hvordan svulsten utvikler seg.
Hva er det for eksempel som avgjør at en svulst forandrer seg fra et pleksiformt nevrofibrom til en ondartet svulst, såkalte MPNST svulster- dette skjer oftest i ungdom/yngre voksen alder. Vi vet at jo flere svulster man har og særlig dersom man har mange pleksiforme nevrofibromer, øker risikoen. Det er en type svulster som er forstadier til disse ondartete svulstene som kalles Atypiske nevrofibromer som bør passes på. Det er også visse sekundære genforandringer som tap av genet CDKN2A genet i pleksiforme nevrofibromer og de svulstene som blir ondartete mister ofte et annet svulstregulerende gen som kalles P53, men begge disse forandringene er altså lokalt i svulstene.
Det er nødvendig med mer MRI kapasitet/flere MRI undersøkelser for å kunne forutsi hvem som må passes på fordi mange av disse svulstene er usynlige- Internasjonale retningslinjer anbefaler at man ved overgang fra barnealder til voksen bør få gjort en totalkropps-MR undersøkelse- men det får de færreste gjort i Norge.
Siden vi er inne på mutasjoner er det fortsatt lite sammenheng mellom hvilke mutasjoner man har og klinisk forløp- man kan altså ikke finne at spesielle mutasjoner gir større disposisjon for visse forløp. Men det er et par unntak:
Omtrent 5% har mangel på hele NF1-genet (deletion) og det gir flere hudnevrofibromer, lavere IQ, og litt større legemshøyde enn forventet. En annen type der man mangler 5 baser i genet(del 844-848) gir også et alvorligere forløp, men er sjeldnere. Tilsvarende finnes det en sjelden variant som gir et mere godartet forløp.
Psykososiale forhold ved NF1
Ved Frambukursene har kunnskap om psykososiale forhold hos barn, ungdom og etter hvert voksne blitt viktigere og viktigere, og en rekke foredrag var viet dette. Lærevansker, konsentrasjonsproblemer og arbeidshukommelse ble studert i flere studier og også fin- og grovmotoriske vansker ble fulgt opp i flere langtidsstudier. Spredningen er stor, mange har få eller lette vansker, men mange har problemer fra tidlig barnealder, f.eks. i fin og grovmotoriske ferdigheter. Slike avvik i ferdigheter bør ikke bagatelliseres, dersom de er tilstede, men aktivt undersøkes og tiltak settes inn for trenes. Mye tyder på at modningen med alder i pubertet og yngre voksen alder er litt forsinket, men fortsetter litt lengre enn hos f.eks friske søsken. Mange rapporterer om psykososiale problemer som depresjon, «utenforfølelse» og flere var hjemmeboende med lavere yrkesdeltagelse enn i sammenligningsgruppene.
Kunnskap om egen sykdom var ofte dårlig og foreldrene hjalp til mer enn normalt for alder. Jo høyere IQ var, jo bedre tilpassing så man, og der overføring til voksenomsorg var tatt ordentlig jo bedre gikk det mht arbeidsdeltagelse, selvstendig bosted og generell mestring av livet. Foreldres utdanning spilte også rolle, jo høyere utdanning jo bedre sluttresultat, i USA var det også merkbare raseforskjeller.
I en større spørreundersøkelse blant personer med NF1 fant man at bare få hadde fått hjelp med lærevansker og annen psykososial støtte og at villigheten til å delta i samtaler om depresjon, stressmestring og angstplager var stor.
NF2 og Schwannomatose
Mye plass var viet til basale cellebiologiske og museforsøk ved disse tilstandene, men det var ikke spesielle nye behandlinger. Den beste behandlingen for Vestibulære Schwannomer (VS) som truer hørselen er fortsatt Avastin, som hjelper i en begrenset periode hos mange. Men også andre MEK-hemmere prøves ut, uten at dette synes å gi bedre resultater. Hverken meningiomer, andre Schwannomer eller Ependymomer synes å hemmes særlig i veksten av slike medikamenter så langt, heller ikke Selumetinib/Koselugo synes å hjelpe veldig godt. Fordi sykdommene er sjeldne- tar det tid å få svar, og nye former for utprøvingsmodeller er derfor også under utprøving- virker ikke ett medikament kan man prøve ett nytt og resultatene få nytte for flere. Vekslende veksthastighet og vanskeligheten med å måle svulststørrelse kommer også inn, men bedre metoder finnes ved større sentra i USA. Hva som er endepunktet for forsøkene varierer også- VS kan f eks måles som svulststørrelse, bevart hørsel eller andre mål.
Ved Schwannomatose er smertene det største problemet, men enn halvparten rapporterer om smerter daglig med intensitet på omkring 5 på en skala fra 0-10. Mekanismene for smertene er under utforskning og skyldes ikke bare trykk på nerver, men også utskillelse av «betennelsesstoffer»- Interleukiner- som det igjen finnes virksomme medikamenter mot- noen slike er under utprøving. Fordi smertene er såpass plagsomme må nok mer innsats rettes mot smerter som fenomen enn mot de fleste enkeltsvulstene- disse gir ofte lite funksjonsutfall, og fjerning av svulstene kan skje uten at smertene bedres.
Jeg husker overlege Hesselberg på Anestesiavdeling på St.Olav holdt et bra foredrag om dette på et møte i NF-foreningens regi for en del år tilbake. Sekundære følgetilstander er ofte angst og depresjon og avhengighet av sterke smertestillende kan også bli en følgetilstand
Sammenfatningsvis
Det foregår mye forskning vel alle typer NF1/2 og Scwannomatose. Ved NF1 har man nå et virksom medikament mot alvorlige pleksiforme nevrofibromer, som vi håper snarlig blir tilgjengelig for bruk i Norge. Ved de andre svulsttypene ved NF har man mindre til rådighet, men det forskes intenst på mange fronter, bl.a. på genterapi der det ellers har skjedde store fremskritt på få år ved andre sykdommer.
En nyhet som de har startet med i USA er såkalte HACKATON, som er for alle som ikke spesialister, men som kan komme med gode ideer for å bedre behandling eller undersøkelser.
