Fra Overlege, professor (em) Arvid Heiberg- Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus.
Møtet fant til tross for tidligere utsettelser selvfølgelig sted på nett, men det virket bra og deltagelsen var stor- 230 deltagere- som sikkert er flere enn det ville vært fysisk tilstede.
Alt fungerte bra teknisk og det var lagt stort arbeid i å lage et teknisk flott arrangement- mye skjedde i pausene med videoer og det var mange pasienthistorier som gjorde inntrykk. Møtet var arrangert av Rotterdam-gruppa- ikke husker jeg når det var vi var der sist- vel 20 år siden- flott sykehus og en god gruppe som særlig har vært opptatt av læring og psykososiale forhold forskningsmessig.
Møtet hadde til dels paralelle sesjoner- jeg var mest på NF1, men det var også om Schwannomatose og NF2.
Hovedinntrykket for alle 3 gruppene er at det begynner å løsne mht behandling- medikamentelt, men også litt mht andre behandlinger. Mye av det jeg har snakket om på Stavanger og Drammens-møtene tidligere i år kom igjen, men også en del nytt. Her kommer noen hovedtrekk.
Plexiforme Nevrofibromer– PN- som hittil ikke har vært mulig å fjerne og som ofte gir funksjonelle utfall- f.eks klemmer på nerver eller nerveplexus er mulig å vurdere for Selumetinib=Koselugo behandling som gis som kurer i tabletter morgen og kveld gjennom lang tid. Mange- omtrent 2/3, får tilbakegang i størrelsen av svulstene, noen flere effekt målt som stopp i veksten og mindre smerter- bedret kraft og eller minket kosmetisk besvær.
Bivirkninger fra hud og magetarmsystemet er dessverre ofte plagsomme, men kan behandles- slik at de fleste kan fortsette med behandlingen. Maksimal behandlingseffekt kommer ofte ikke før 18 måneders behandling.
Selumetinib er også under utprøving ved opticusgliomer og gliomer i hjernen såkalt lavgradige gliomer- altså svulster som ikke vokser spesielt fort eller sprer seg. De gir først og fremst symptomer fordi det er trange forhold- så som å klemme på synsnervene. Også her er det bedre resultater enn man kan forvente- og det foregår 2 større forsøk- ett med 250 pas. som følges etter nøye fastlagt mønster for å se på naturlig forløp- opp i dette kommer også et forsøk med å sammenlikne Selumetinib med standard cellgift behandling der man må gi slik behandling -Vinkristin og Carboplatin er 2 typer cellegift som brukes da. Man har forskjellig tradisjon mht. å screene barn i Europa og USA mht rutinemessig MR-undersøkelse av hodet- det gjør at i USA oppdager man mange flere med synsnervesvulster som aldri vil vokse seg store nok til å gi synsnedsettelse- derfor er det bruk for en slik studie.
Preparatet prøves også ut ved andre tilstander enn inoperable PN. Ved såkalte Maligne perifere nerveskjedesvulster-MPNST- er tilstanden oftest ikke kurerbar ved kirurgi og svulstene har derfor dårlig prognose- middel overlevestid er omkring 2 år i de fleste materialer. Man prøver også ut Selumetinib eller liknende preparater for å se om man kan bremse slike svulster og bedre overlevelsen, samt også andre forsøk på om man kan hindre slike svulster som ligger vanskelig til å vokse- mao kan tidlig behandling forhindre senere inngrep? Stoffet eller gruppen medikamenter- det finnes flere liknende medikamenter på markedet- er imidlertid såpass fulgt av bivirkninger at man ikke kan bruke det uten at det er en god grunn- og i mangel av større forsøk som viser klar effekt på disse andre indikasjonene, må man dessverre smøre seg med tålmodighet noen år før vi vet mer.
Det kom frem i et foredrag av en plastisk kirurg fra senteret i Paris der mange pasienter med alvorlig NF1 behandles at de vurderer slike pas i team og at Selumetinib kan være aktuelt før eller etter kirurgi.
Problem i Norge foreløpig er at det ikke er godkjent eller innsendt til det som heter NyeMetoder. Siden dette blir regnet som et nytt medikament må det godkjennes etter spesielle regler, det kommer derfor til å ta litt tid(12 måneder??) før det blir godkjent til bruk for de pasientene som trenger det mest- de såkalte inoperable. Men vi har skrevet rundt til universitetssykehusene for å få rede på hvilke pasienter de har som det kan være aktuelt å behandle- slik at vi har en viss oversikt over hvem som kommer først i køen- altså i første rekke de med Plexiforme nevrofibromer som er livstruende. 2 pasienter får allerede slik behandling etter en unntaksordning.
Ros Ferner fra London holdt et fint oversiktsforedrag om PN- forekommer hos fra 20-40% i forskjellige materialer- vokser mest hos barn og omtrent en tredel sitter i ansiktsregionen, men mange er ikke synlige og sitter i brysthule eller bekkenregionen. De gir foruten kosmetisk besvær ofte smerter og nedsatt kraft eller bevegelighet. Opptrer nye smerter er dette et tegn på at de kan ha blitt ondartete- dette skjer oftest tidlig i voksenalder med en livstidsrisiko på 10-15 %. Også voksne kan få raskere vekst, men de vokser litt i «rykk og napp» slik at det er vanskelig å forutsi veksten i fremtiden. Behandlingen har hittil vært kirurgi som er vanskelig fordi utstrekningen ofte er større enn det ser ut utenpå og fordi de vokser inn i vevet omkring , er rike på blodårer og det er vanskelig å skille de nervene man trenger fra svulstvevet. Blødninger i vevet er ikke uvanlig- også uten kjente slag på svulsten eller liknende. Dersom de vokser raskt, gir nye smerter, blir hårdere eller man merker nedsatt funksjon i armer eller ben er det grunn til kontakt og nærmere MR- og eller PET undersøkelse.
For å vite om det er ny eller gammel vekst anbefales i utlandet at alle får gjort helkropps-MR- undersøkelse ved overgang fra barne- til voksenalder. Man prøver som nevnt ut Selumetinib eller andre liknende medikamenter ved slike PN- men det er for tidlig å gi slike anbefalinger ennå
Fatigue, kløe, smerter og nedsatt livskvalitet er hyppige symptomer som ikke man får rede på uten å spørre, slik det bl.a. ble gjort i Frambu-undersøkelsen av voksne. Liknende funn ble også rapportert i en nederlandsk undersøkelse fra Maastricht. Hele 77 % rapporterte at Fatigue (uforklarlig trøtthet/slitenhet) var vanlig- minst 3 på en skala fra 1-5. Bare 10% hadde en annen medisinsk årsak enn NF1 til Fatigue, men de sjekker skjoldbrukskjertelfunksjon, blodprosent og slik man skal gjøre og fant sjelden noe. De anbefalte at fysisk trening ofte hjalp- siden mange hadde lett depresjon, bodde alene og hadde et lavt aktivitetsnivå i hverdagen, hørtes dette fornuftig ut, men de hadde ikke tall for at fysisk trening hjalp. En amerikansk gruppe hadde tall for at søvnforstyrrelser var vanligere hos voksne NF-personer- det kan også gi Fatigue.
Finnen Juha Peltonen rapporterte fra det finske NF-registeret som altså omfatter alle finner med NF og rapporterer høyere hyppighet ved fødselen1/2000, altså hyppigere enn tidligere antagelser om 1/3000. Dødeligheten er imidlertid også høyere i alle aldersgrupper enn hos «vanlige finner». Vi har visst om den økete dødeligheten i barnealder pga svulster, men det kommer også ekstra dødelighet i yngre voksen alder pga MPNST- svulstene. Senere i livet har kvinner økt dødelighet pga overhyppigheten av brystkreft. Andre dødsårsaker har de ikke påvist er spesielt hyppigere hos pas. med NF.
Covid-19: En annen USA-basert undersøkelse bekreftet at Koronaepidemien ikke ga annerledes forløp hos NF pas. Mao ikke flere eller alvorligere komplikasjoner enn hos andre «normale» kontroller. Men stressnivået var økt fra tidligere og ifht. kontroller- bl.a. mer depresjon, mer hos kvinner enn menn. Den viktigste effekten var kanskje at en rekke undersøkelser var utsatt- så som MR-avtaler, men neppe slik at sykeligheten øker vesentlig.
Spørsmålet om vaksinasjon ble også drøftet- det synes ikke være noen grunn til å bekymre seg særlig for vaksinasjon hos NF-ere. Gå bort og ta vaksinen når den kommer!
Mye molekylærbilogi: Det ble holdt en rekke gode, men vanskelig å referere, molekylærbiologiske foredrag om forskning på celler og vev- Det er imidlertid slik forskning som ligger til grunn for at det nå er en rekke medikamenter under utprøving. Det ble også gitt er slags forklaring på hvorfor tidligere forsøk på de samme såkalte» metabolske kaskader» ikke var vellykket tidligere. Mekanismene bak de enkelte svulst typene er nå rimelig forstått på molekylært plan, f.eks. skyldes MPNST forandringer som allerede er tilstede i stamceller- altså meget tidlig i fosterutviklingen- i svulstene er det disse forandringene som må utryddes, mens svulstvevet ellers har flere andre celler som reagerer bedre på behandling.
Det ble også en avskjedsforelesning fra «the grand lady» i NF1 diagnostikk- Ludwine Messiaen fra Gent i Belgia opprinnelig, men hun har arbeidet i Birmingham, Alabama i siste del av sitt liv. Hun har en enorm database over alle typer mutasjoner ved NF1- i alt 8080 pasienter og har 3800 forskjellige mutasjoner- av disse forekommer 2600 bare en eller to ganger. Det eksisterer veldig få såkalte genotype-fenotype korrelasjoner, altså at man si noe om hvorledes det går ut fra mutasjonen- f.eks antall nevrofibromer, eller om det blir MPNST eller ikke. Det finnes imidlertid noen få slike sammenhenger, men de er ikke særlig hyppige.
Så langt oppdager man 95 % av sanne NF1-ere ved de beste undersøkelser, men neppe så mange i Norge. En grunn til dette er mosaikker- der svulstene ikke skyldes en kimbanemutasjon- men mutasjonen finnes i mange, men ikke alle celler. Dette er hyppigere en vi har trodd.
Det ble diskutert om det er nødvendig å gjøre genundersøkelse hos NF1 pas som har en sikker diagnose klinisk. Det var enighet om at det ikke var nødvendig, i motsetning til ved NF2. Ved NF2 kan man i noen grad si noe om forløpet ut fra mutasjonstypen.
Indikasjonen for mutasjonsanalyse ved NF1 er først og fremst å kartlegge om Café–au–lait flekkene skyldes NF1 eller en annen tilstand hos småbarn uten fregner i armhuler/lysker eller Lischke knuter i øynene.
NF2 og Schwannomatose. Gareth Evans, som mange vil huske fra ett av hans besøk i Norge holdt foredrag om deres store erfaring fra Manchester- der for øvrig neste NF-møte skal holdes sommeren 2022.
Hovedproblemet er de vestibulære schwannommene-VS- svulster på likevektsnerven der forholdene er trange. De og andre svulster ved NF2 og Schwannomatose er så å si alltid godartete, men fordi plassforholdene er trange er det ofte et vanskelig forløp. 75% av de som har en VS-diagnose får meningiomer i løpet av sin levetid. Slike meningiomer er hyppigere hos de som mutasjoner i første del av NF2 genet. Genetisk er det slik at halvparten av de første tilfellene i familien er mosaikker- selv om risikoen for at NF2 skal gå i arv til neste generasjon da er lav. Ved mosaikker må man undersøke 2 forskjellige svulster for å stille diagnosen- bare 1/3 er oppdagbare i blod, selv om man vet hvilken mutasjon man skal lete etter.
I Manchester har de vist at de som har arvet genet får sine VS tidlig, ved MRI undersøkelser allerede ofte fra 10-12 års alderen- selv om hørselstapet kommer senere.
Ved Schwannomatose har man meget sjelden VS eller meningiomer Forklaringen på at man oftest har smerter ved Schwannomer antar man at svulstene utgår fra såkalte sensoriske fibre- nervefibre som formidler smerte, trykk temperatur eller berøring. At Schwannomene som ser like ut ved vevsundersøkelse ved NF2, ikke gjør så vondt skyldes antagelig at de utgår fra motoriske fibre- nervefibrene som fører impulser til musklene- men så vel ved NF2 som Schwannomatose er nevrofibromene mer smertefulle enn ved NF1.
Som de fleste har fått med seg virker Avastin på de fleste pasienter med VS i en periode- men stoffet er toksisk og brukes hittil i perioden etter at hørseltapet er blitt plagsomt pga svulstens størrelse. Forsøk pågår imidlertid for å se om tidlig bruk kan utsette hørselnedsettelsen – og preparatet kan muligens brukes i kombinasjon med andre betennelsesdempende medikamenter fordi svulstene også vises betennelsesforandringer.
Et godt og nyttig møte!
Samtidig vil jeg benytte anledningen til å ønske alle god jul og takk for samarbeid i 2020 .
